Cell | 肝病为何男女有别：雌激素重塑肠菌 生成护肝胆汁酸

过去，人们习惯性地将答案归结为“雌激素直接保护肝脏”。然而，我们的身体并非由孤立的器官简单拼接而成，而是一个多器官互相作用、彼此影响的复杂系统。肝脏的健康，似乎也不仅仅取决于肝脏本身的状态。

人体胆汁酸类代谢物是连接肝脏、肠道乃至全身代谢的关键“信使”。它们由肝脏合成，随胆汁排入肠道后，又经过肠道微生物的进一步加工，形成结构和功能各异的代谢产物。

这些胆汁酸宛如身体内部的“化学信使”，不仅记录着性激素、肠道微生物与宿主代谢之间的长期互动，还在不断影响着它们的相互关系。

绘云生物创始人贾伟教授研究团队多年来专注于代谢组学的研究，团队思考的一个核心问题是：所谓的性别差异，或许不仅仅源于激素水平的不同，更可能反映出人体内部存在两套略有差异的微生态环境和代谢组织方式。

深入解读这套隐藏在体内的生命密码，或许能唤醒人体自身的保护机制，为肝病的预防与治疗开辟全新的思路。

本月，贾伟教授研究团队发表于《Cell》期刊的研究，从大规模人群代谢数据入手，找到介导肝病和性别差异的关键胆汁酸isoUDCA；继而上游追溯到雌激素塑造的肠道生态位及其塑造的女性富集肠道菌群；下游回到肝脏，解析胆汁酸影响胆固醇转运与代谢的作用通路。

研究团队分析了来自中国的9254名个体的胆汁酸数据，包括6604名健康筛查者和2650名慢性肝病患者。

在众多胆汁酸中，异熊去氧胆酸（isoUDCA）引起了研究者的注意：它在女性血液中的水平明显高于男性；而在脂肪性肝病、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌等不同疾病状态中，isoUDCA的水平普遍下降。

这一发现具有两重意义：一方面，isoUDCA存在明显的性别差异；另一方面，它与肝病的严重程度密切相关。这使得isoUDCA成为理解“为什么女性在某些肝病中更具保护作用”的重要线索。

图1：人群分析显示，isoUDCA水平与性别和肝病状态密切相关

胆汁酸最初由人体肝脏合成，但进入肠道后，还会接受肠道细菌的“二次加工”。可以把这个过程想象成一道需要多人合作完成的菜肴：肝脏提供原料，肠道细菌利用酶的作用，将其进行一道道加工，最终生成isoUDCA。

研究团队将来自男性和女性的肠道菌群在体外培养，给予相同的胆汁酸原料。结果显示，女性来源的菌群在24小时内生成isoUDCA的能力更强。

进一步分析6881份人类粪便宏基因组数据，团队锁定了6种在女性中更为丰富、且与isoUDCA生成密切相关的核心菌群。这些菌群像一支分工明确的“生产线”，有的负责第一步转化，有的负责中间工序，只有它们密切配合，才能高效将原始胆汁酸转变为isoUDCA。

图2：多种女性富集的肠道细菌分工合作，促进胆汁酸转化，生成isoUDCA

那么，为什么这些关键菌群在女性体内更丰富？研究发现，当雌性小鼠失去卵巢、雌激素水平下降时，FPBC（女性保护性菌群组合）的丰度降低，血液中的isoUDCA也随之减少；而补充雌二醇后，这类菌群组合和isoUDCA又有所恢复。

这似乎暗示，雌激素直接促进了这些菌群的生长。然而，当研究人员在细菌培养体系中直接加入雌激素时，菌群并未表现出明显的生长优势。这提示，雌激素并非直接作用于这些菌群，而是通过改变肠道环境，间接影响它们的定植和生长。

进一步分析发现，雌激素可能通过调节肠道黏液层中的MUC2蛋白，塑造适宜菌群生长的“生态土壤”。在雌激素不足时，黏液层的相关信号减弱；补充雌激素后，又能恢复。

这一机制为我们提供了一个重要线索：雌激素通过改善肠道黏液环境，为FPBC特定菌群组合提供了更适宜的生态位，从而促进这些菌群的定植和代谢产物的生成。

图3：雌激素通过调节黏液蛋白，塑造肠道微环境，促进特定菌群的繁殖

女性体内拥有更多的FPBC菌群和isoUDCA，但它们是否真的能保护肝脏？团队进行了验证：将FPBC菌群或isoUDCA应用于雄性慢性肝病模型小鼠，结果显示多种模型的肝脏病理状态均得到改善。这表明，“菌群-胆汁酸”通路具有潜在的保护作用。

深入分析发现，isoUDCA在肝细胞中调节胆固醇的转运和代谢。可以将肝脏比作一个每天处理大量“货物”的物流中心：胆固醇堆积过多会增加细胞压力。

isoUDCA的作用，就像是帮助“货物”找到正确的“出口”：它促进SREBP2在细胞核中的积累，进一步上调STARD4和CYP7B1等关键基因。STARD4像一名“内部搬运工”，帮助胆固醇在细胞内合理转运；CYP7B1则参与胆固醇向胆汁酸的转化。

通过增强胆固醇的转运和代谢，isoUDCA帮助肝细胞重新平衡胆固醇的“物流”，减轻肝脏的负担和损伤。

图4：isoUDCA通过调控胆固醇转运和代谢路径，保护肝脏

将整个链条串联起来，故事变得清晰：雌激素不仅仅在肝脏“开关”上按下保护键，它还先通过调节肠道黏液环境，促使特定菌群富集，这些菌群将原始胆汁酸转化为具有肝脏保护作用的isoUDCA。随后，isoUDCA通过门静脉回到肝脏，帮助胆固醇更顺畅地被转运和代谢。

人体就像一个高度协作的生态系统：一个器官的变化，可能源于另一个器官的调控。

这套内在的保护机制，为慢性肝病的预防和治疗提供了全新的思路。如果能安全、有效地调动这套“肠‑肝”协作体系，或许能开发出全新的防治策略，为维持肝脏健康带来更多希望。

研究总结

贾伟教授团队此项研究让我们认识到，性别差异在肝病中的根源，远不止激素水平的差异，而是一个由肠道微生态、胆汁酸和肝脏代谢共同作用的复杂网络。

理解这套系统的奥秘，不仅能揭示人体自我保护的深层机制，也为未来个性化、精准的疾病干预提供了宝贵的线索。

在贾伟教授带领下，绘云生物过去开展多项关于“肠道微生态-胆汁酸-肝脏”的代谢组学研究，先后揭示了：肝纤维化的形成与循环胆汁酸尤其是结合型次级12羟胆汁酸水平升高密切相关；猪去氧胆酸可通过调节肠-肝轴来治疗非酒精性脂肪肝；在高糖饮食的影响下，即使不喝酒，肠道菌群也会产生乙醛伤肝等机制，以扎实研究为慢性肝病精准诊断与个性化干预提供新思路。

目前，绘云生物基于深厚的肝病代谢组学研究积累，开发出无创、智能、精准的肝病诊断产品矩阵，应用质谱检测与AI分析等先进技术，可辅助脂肪肝、肝纤维化、肝硬化以及肝癌等慢性肝病风险筛查、分期评估与动态监测。

从科研突破到临床落地，绘云生物将继续以代谢组学为前行之光，照亮肝病精准诊疗之路，助力大众守护肝脏健康，远离病痛困扰。