肠菌-血清代谢物：精准识别抑郁症的“情绪指纹”
抑郁症常被称作心灵的感冒，可它既不像感冒那样有明确病毒，也不像骨折那样一眼可见，其诊断主要依赖主观性较强的临床访谈和量表评估，缺乏客观、可靠的生物学标志物，是否存在一种更客观、更早期、更可量化的诊断方法？
近日，绘云生物创始人、欧洲科学院院士、香港大学贾伟教授，上海交通大学医学院附属第六人民医院转化医学中心陈天璐教授团队，联合上海市精神卫生中心、山西医科大学第一医院、苏州大学附属广济医院等多家单位，开展了一项多中心队列研究，通过对志愿者血清与粪便的“双组学”扫描，成功构建了一套基于血清代谢物的高精度抑郁症诊断模型（“情绪指纹”），研究成果现已发表于国际学术期刊Cell Reports Medicine。
（绘云生物为本次研究提供技术支持）
此项研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市“科技创新行动计划”等项目资助。
原文链接： https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00647-0
菌群-代谢”密码破解抑郁状态
肠道-大脑轴是近年来神经精神疾病研究的热点。贾伟教授团队长期深耕此领域，曾在Nature Reviews Drug Discovery和Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology等期刊提出肠道微生物和代谢是未来药物研发的新靶点1-2。如今，微生物通过代谢物影响大脑功能，已被广泛认可。
研究团队纳入了四个独立临床队列，涵盖562例血清样本和339例粪便样本，其中包括首诊抑郁症患者、药物治疗后缓解/未缓解患者以及健康对照。通过粪便宏基因组测序、血清靶向代谢组学分析，发现抑郁患者的肠道菌群显著失调，并伴随着血清代谢谱的全面扰动。
（图1.临床队列总体设计与分析）
与健康人群相比，抑郁症患者肠道内53种微生物物种的丰度发生显著改变。其中，如Faecalibacterium prausnitzii和Eubacterium rectale等有益菌丰度显著降低，而Blautia obeum和Eubacterium hallii等菌种丰度显著升高。
（图2. 抑郁患者肠道菌群显著紊乱）
研究团队发现了34种在抑郁症患者中一致性改变的代谢物。其中，16种代谢物在药物治疗有效后其水平恢复正常，提示它们与抑郁状态存在动态相关。尤为关键的是，调控情绪的血清素（5-HT）、多巴胺的终末产物高香草酸（HVA），在患者血液中同步降低。
（图3. 不同队列抑郁患者血清代谢物均显著扰动）
点此阅读：高香草酸（HVA）如何穿越血脑屏障、保护神经元突触从而发挥抗抑郁作用机制3（贾伟教授团队2024年在Cell Metabolism上发布的研究）。
连接菌群与抑郁的关键代谢物
研究发现，在抑郁症患者体内，肠道菌群与血清代谢物之间的关联网络变得稀疏、脆弱，尤其是涉及苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成等关键神经递质相关通路的功能连接显著减弱。
（图4. 肠菌-代谢物-功能通路的关联网络分析）
为了梳理清楚肠道菌群如何影响抑郁，团队引入了中介分析。结果发现，特定代谢物在菌群与抑郁症状之间扮演了重要的“信使”角色。如Bifidobacterium longum 和 Roseburia intestinalis 等有益菌的减少，会部分通过降低其协同代谢产物高香草酸（HVA） 水平，进而加剧抑郁（中介效应占23.9%）。该研究表明HVA等代谢物是肠菌影响大脑功能的关键介质。
（图5. 肠菌-代谢物-抑郁症的中介分析）
“情绪指纹”预测模型表现出色
基于上述发现的34种差异代谢物，研究团队利用Gradient Boosting Machine算法构建了抑郁症诊断模型。首诊队列的测试集，该模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达0.82，表现出优异的区分能力。在独立的验证队列中，模型AUC仍保持在0.80，具有良好的稳定性。
该研究首次揭示，通过一次血液检测和代谢分析，即可实现对抑郁症的客观、无创辅助诊断，为临床实践提供了新的可能性和工具。
（图6. 血清34种代谢物的诊断模型评估）
总结与展望
本研究通过多中心队列，深度绘制了抑郁症的“肠道菌群-血液代谢物”互作图谱，不仅揭示了肠道菌群通过代谢物影响大脑的潜在新机制，更成功构建出一套具有高临床潜力的血液代谢物诊断模型。
未来，通过检测特定的代谢物，有望实现抑郁症的早期筛查、疗效评估和复发预警。同时，研究揭示的关键菌群和代谢物，也为开发针对“肠-脑轴”的益生菌、益生元和代谢干预疗法提供了明确的靶点。
本研究由绘云生物创始人、欧洲科学院院士、香港大学贾伟教授，上海交通大学医学院附属第六人民医院陈天璐教授，山西医科大学第一医院孙宁教授，上海市精神卫生中心张天宏教授，作为共同通讯作者完成。
上海交通大学医学院附属第六人民医院赵明亮博士、山西医科大学第一医院刘鹏鸿医生、苏州大学附属广济医院潘名志医生，为本文共同第一作者。
主要参考文献：
1. Jia W., Li H., Zhao L., and Nicholson J.K. (2008). Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nat Rev Drug Discov 7, 123–129. 10.1038/nrd2505.
2. Jia W., Xie G., Jia W.P. (2018). Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 15, 111-128. 10.1038/nrgastro.2017.119.
3. Zhao M., Ren Z., Zhao A., Tang Y., Kuang J., Li, M. Chen T., Wang S., Wang J., Zhang H., Wang J., Zhang T., Zeng J., Liu X., Xie G., Liu P., Sun N., Bao T., Nie T., Lin J., Liu P., Zheng Y., Zheng X., Liu T., Jia W. (2024). Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity. Cell Metab 36, 1000-1012.e6. 10.1016/j.cmet.2024.03.010.
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